1927年8月7日，蔡和森出席了“八七”会议。在会上，他与毛泽东、瞿秋白等一起继续批判陈独秀的右倾投降主义。“八七”会议后，蔡和森被派到北方局工作。他深入农村，把农民的秘密结社，如红枪会、天门会等组织，按照党的武装农民的思想加以改造，还选择军事人员到他们中间去进行军事训练，并由此发展到普遍训练农民。
在1928年党的六大上，蔡和森认为，游击战争是农民运动的“主要形式”(2 )。而发展农民割据的关键在于解决土地分配和政权问题的关系，他反对张国焘的土地分配的“左”倾观点，主张农民打倒土豪劣绅，夺取乡村政权可没收土地。他还指出农民游击战争的出路不只是创立割据局面，不只是组织农民武装和建立红军，也可以发展到占领城市，发动城市工人，推翻帝国主义和反动势力。蔡和森认真地总结厂土地革命战争初期的实际经验，对我党在实践中不断发展并逐步完善的以农村包围城市、最后夺取城市的中国武装斗争的道路，较早地在理论上作了阐述。
从1927年到1931年，蔡和森先后写了《党的机会主义史》、《在党的六大讨论政治报告时的发言》、《国民党反动统治下的辛亥革命纪念》、《中国革命的性质及其前途》、《论陈独秀主义》等论文，正确论述了大革命时期国共合作统一战线的领导权问题和民族斗争与阶级斗争的关系，揭示了统一战线中民族斗争与阶级斗争的一致性。正确论述了大革命时期国共合作的统一战线的重要历史意义，批驳了陈独秀的右倾投降主义和托洛斯基的取消主义谬论。正确论述了大革命时期国共合作统一战线的转变，揭示了整个新民主主义革命时期统一战线的实质。正确论述了中国民主革命的农民问题，即统一战线中的联合农民同盟军问题，强调了领导、帮助、教育农民的重要意义和艰巨性。正确论述了在统一战线中坚持党的独立性和独立批评的重要意义，反对“一切工作归国民党”的思想和行为。
毫不讳言，在大革命失败后“左”倾思想影响下，蔡和森曾错误地评价了民主革命的先行者孙中山，这与他以前的评论是矛盾的。同时，他对民族资产阶级的两面性缺乏分析，以致影响了他对大革命时期理论的全面正确总结。
在中共六大后，由于联共(布)党内反对布哈林右倾错误的消息传到了中国，当时中共中央实际负责领导工作的李立三在党内也发起反“右倾”，蔡和森维护党的“六大”决议，反对冒险进攻中心城市，竟被斥为“右倾”，并被错误地开除出了政治局，被撤销了宣传部长职务，又一次去苏联。在以后党内复杂的斗争中，他对个人所受到的错误打击，不作任何申诉，甚至反对别人为自己鸣不平。1929年5月，共产国际在莫斯科科学院开展对陈独秀主义的讨论，他在会上几次发言，详细谈了陈独秀错误形成的过程，揭露、批判陈独秀的右倾机会主义错误。后来，他把这些发言整理成《论陈独秀主义》一文，发表在党刊《布尔什维克》第四卷第五期上。这篇文章对人们认识陈独秀的错误是有益的。但夸大了路线斗争，认为“各种不正确的倾向”，“都可变成陈独秀主义的支流”；而且不顾当时党内存在“左”倾错误的客观现实，一再强调“中国革命和我们党的危险”，“主要的是右倾危险”。这些缺点错误在他的文章中只占次要地位。总起来说，他在党内复杂的斗争中，所持的态度还是正 确的。他批评过瞿秋白的“左”倾盲动错误，也批评过李立三的“左”倾冒险主义错误。在关键时刻他又抵制了对瞿秋白的残酷斗争和无情打击；对身处窘境的李立三也伸出了战友之手。他对王明的冒险主义和宗派集团在党内的崛起始终抱有极大的警惕。
1931年，蔡和森奉命回国，不久被派到中共广东省委指导工作。到香港后，他和再婚夫人李一纯住在一家洋酒罐头公司的楼上，他负责恢复遭到严重破坏的党组织。虽然他事先已闻知叛徒顾顺章跟踪他到香港的消息，但仍冒着生命危险出席了6月10日在预定地点召开的会议，因而不幸遭香港英国当局逮捕。6月12日由港英当局引渡到广州国民党特务机关，于8月初受尽严刑，坚强不屈，最后惨遭杀害，年仅36岁。
1979年9月，为纪念蔡和森85周年诞辰，邓小平题词称：“蔡和森同志是我党早期的卓越领导人之一，他对中国革命作出了重大的贡献，中国人民永远记着他。”
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